Les causes du syndrome de West peuvent être diverses. Dans la majorité des cas (70-80 %), le syndrome est dû à une anomalie du cerveau. Il peut s'agir d'une lésion, c'est-à-dire d'un endommagement du cerveau par un manque d'oxygène à la naissance ou due à une infection (encéphalie, méningite...).
L'anomalie cérébrale peut également être une malformation isolée ou associée à une maladie, comme par exemple la sclérose tubéreuse de Bourneville (25 % des cas) caractérisée par des sortes de « kystes » présents au niveau des reins, du coeur et de la peau, ou encore la trisomie 21, la délétion 1p36, la phényclétonurie, certaines formes de retard mental lià à l'X et d'autres encore. Dans ces cas-ci, quand il existe des signes d'endommagement cérébral à l'origine de la maladie, on parle de syndrome de West symptomatique.
Cependant, dans environ 10 % des cas, aucune cause ou lésion n'est trouvée et le développement du bébé est tout à fait normal avant l'apparition des spasmes. Dans ces cas, on parle de syndrome de West idiopathique.